Histonas fuera del núcleo y otras curiosidades epigenéticas.

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jueves, 9 julio, 2020
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La epigenética fue descrita por primera vez por Conrad Waddington en 1942 y se define como las modificaciones de la cromatina, el ADN y otros reguladores del mecanismo de la transcripción que actúan en el contexto de la cromatina. Los mecanismos epigenéticos más destacados de regulación epigenética son: 1) la metilación del ADN e hidroximetilación, 2) las modificaciones post-traduccionales de las histonas 3) las variantes de las histonas, 4) la organización de la estructura de la cromatina y 5) los ARNs no codificantes. Mediante estos mecanismos se regula la manera en que las células usan las instrucciones del material genético. Muchas de estas diferencias en la expresión génica surgen durante el desarrollo y se transmiten en la mitosis. El epigenoma es dinámico y varía entre diferentes tipos celulares y durante los estados de desarrollo en un mismo organismo. Además, los mecanismos epigenéticos están íntimamente ligados a procesos como el desarrollo, la diferenciación y la respuesta celular al estrés, procesos que son esenciales para el desarrollo del organismo. Por lo que obtenemos una conclusión, un mismo genotipo puede dar lugar a diferentes fenotipos, el responsable de ello es la regulación epigenética mediante la supresión/activación de ciertos grupos de genes.  Esto hace posible qué en un ser humano, teniendo billones de células con la misma copia del genoma en su núcleo, pueda existir una especialización y diferenciación celular que dé lugar a una neurona, una célula hepática o una célula dérmica u otro tipo de línea celular.

El epigenoma afecta a la expresión génica, que a su vez conduce a cambios en los niveles de proteína y en último término al fenotipo. Proporciona un vínculo entre genoma y el ambiente. Así, la epigenética permitió un cambio en la forma de entender la variabilidad fenotípica en algunas enfermedades multifactoriales, ya que supuso la comprensión de los mecanismos que se ven afectados por el medio ambiente y el estilo de vida. En efecto, fenómenos externos tienen un profundo efecto en la plasticidad del desarrollo, el envejecimiento y la susceptibilidad a padecer enfermedades comunes. No todo está en los genes, más bien en la regulación de la expresión de los mismos. En muchas enfermedades multifactoriales la genética predispone a una persona a la enfermedad, y si se produce la combinación correcta de factores ambientales, la epigenética va a propiciar que este un vinculo entre extremo genético y ambiental contribuyan para producir la enfermedad. Uno de los mecanismos epigenéticos más interesantes son los que ocurren en las histonas. Estas  proteínas son las responsables del empaquetamiento del ADN, y son las proteínas eucariotas más conservadas que existen.  Encontramos múltiples tipos de modificaciones en las histonas. La presencia y combinación de estas modificaciones proporciona un enorme potencial de respuestas funcionales formando el «código de las histonas».
La fosforilación de las histonas es muy importante en la condensación de la cromatina durante la división celular y la reparación de la DNA. En general, altos niveles de acetilación se asocian a un incremento de la actividad transcripcional, mientras que bajos niveles de acetilación se asocian a la represión de la expresión génica. Se ha demostrado que los fármacos con capacidad para inhibir acetilación poseen actividad antitumoral y que un desequilibrio en la acetilación de la histona tiene relación en la formación del tumor y en la progresión del cáncer.

Vale, hasta aquí todo claro. Pero resulta que las histonas también existen fuera del núcleo. ¿Pero no se encargaban de empaquetar el DNA? Bueno si, y no. Se ha demostrado que las histonas cuando salen de la célula, debido por ejemplo a una rotura celular, tienen propiedades antimicrobianas. Además, una alta concentración de histonas extracelulares genera en nuestro organismo una alta citotoxicidad, induciendo un estado pro-inflamatorio y la activación de la coagulación. Esto es debido a que las histonas circulantes generan la activación de la trombina, provocando la trombosis microvascular en los sitios donde se haya producido inflamación severa. Las histonas liberadas por los neutrófilos durante el proceso de NETosis son responsables de activar la cascada de coagulación, sugiriendo que la estructura de las histonas libres deben actuar como PAMPs (Pathogen associated molecular patterns) y en consecuencia actuar como mediadores de la señalización celular, la inflamación y la regulación de la respuesta inmune durante un proceso séptico.
Una concentración elevada de las histonas circulantes en el suero presenta un papel en la lesión aguda en los pulmones y presentan un papel patológico en multitud de enfermedades como la sepsis, trauma, cáncer, pancreatitis, peritonitis, enfermedades autoinmunes e hiperinflamatorias. Por ejemplo, se ha visto que en enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso y en esclerosis múltiple, se producen autoanticuerpos frente a las propias histonas.

Por lo tanto, se está estudiando el papel de las histonas extracelulares como biomarcadores de diagnóstico y pronóstico diagnóstico de las enfermedades que cursan con hiperinflamación, trauma, infecciones y daño severo ya que participan en el daño orgánico en patologías cardiacas, patologías autoinmunes y sepsis. Viéndose incluso, que la mortalidad fue mayor en aquellos pacientes con niveles medios de histonas extracelulares más elevados.

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