Premio Nobel Hepatitis C

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jueves, 8 octubre, 2020
Bioemprender

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El trabajo de Alter, Houghton y Rice caracterizó esta forma de hepatitis como una entidad clínica distinta, causada por un virus de ARN de la familia Flavivirus, ahora conocido como virus de la hepatitis C.Sus trabajos han han reducido drásticamente el riesgo de contraer hepatitis a partir de sangre contaminada y ha llevado al desarrollo de medicamentos antivirales eficaces que han mejorado la vida de millones de personas.
A principios de la década de los 70 se descubrió que tras las donaciones de sangre, un 80% de los pacientes que presentaban hepatitis no presentaban anticuerpos contra ninguna hepatitis conocida. Además, esta hepatitis presentaba síntomas más leves. Alter determinó por tanto que existía un tercer tipo de hepatitis a la que finalmente se denominó hepatitis no A no B (NANBH)

La caracterización de NANBH siguió durante más de 10 años. En 1982 Michael Houghton , inició su búsqueda del virus utilizando un enfoque molecular basado en el cribado de fragmentos de ADN, también llamado biblioteca de ADN complementario (ADNc), aislada de los chimpancés infectados, del cual no obtuvo buenos resultados
Los intentos de enriquecer las secuencias virales eliminando las secuencias de huésped que también se encontraron en un hígado de control no infectado tampoco tuvieron éxito. Hasta que Houghton decidió probar un novedoso enfoque de detección inmune. Generó una biblioteca de ADNc a partir de ARN aislado del plasma de un chimpancé infectado por NANBH y esto lo transfirió a bacterias utilizando un sistema de bacteriófago lambda altamente eficiente.

La expresión de antígenos virales se investigó entonces utilizando suero de un paciente con NANBH, que debía contener anticuerpos contra el virus desconocido. El cribado de un millón de colonias bacterianas utilizando este enfoque dio lugar a la identificación de una colonia que no contenía ni ADN de chimpancés ni de humanos Esta era la señal viral que buscaban. La secuencia, llamada clon 5-1-1, se hibrida a un ARN de unos 10.000 nucleótidos. El ARN codificaba un gran marco de lectura abierta (ORF) y mostraba una homología distante con los genomas de los virus de ARN conocidos. Las proteínas podrían traducirse de la propia molécula de ARN, lo que indica que el virus tenía un genoma de ARN de hebra positivo. Esto permitió la clasificación del virus, que llamaron virus de la hepatitis C (VHC), como un nuevo miembro de la familia Flaviridae.

Tras la identificación del virus, el equipo de Houghton desarrolló rápidamente un inmunoensayo para la detección de anticuerpos específicos del VHC y mostró la presencia de tales anticuerpos en un donante de sangre que había transmitido la enfermedad a diez receptores diferentes. El trabajo de Alter y Houghton estableció un vínculo crítico entre NANBH y la infección por el VHC. Sin embargo, no constituía una prueba definitiva de causalidad porque la transmisión de la enfermedad por transferencia de sangre infecciosa no podía excluir la participación de cofactores esenciales. Para demostrar de manera concluyente la causalidad, se requería el aislamiento de un virus capaz de reproducir las señas de identidad clínicas de la enfermedad, incluido el daño hepático crónico y la persistencia del virus infeccioso en la sangre del huésped infectado.

Rice construyó genomas de ARN viral que contenían la región 3′ conservada del virus, los inyectó en el hígado de los chimpancés y buscó evidencia de replicación del VHC, pero no observó el virus en sangre.Sabiendo que la replicación de los virus de ARN es propensa a errores, y que muchas secuencias virales llevan mutaciones inactivadoras, diseñó un conjunto de genomas de ARN que comprendía tanto la región conservada de 3′ como una secuencia de consenso para excluir posibles mutaciones inactivadoras. Inyectó el ARN en el hígado de los chimpancés y esta vez el experimento tuvo éxito, los animales desarrollaron signos clínicos de hepatitis y el virus infeccioso se encontró en su sangre durante varios meses
El trabajo de Charles Rice proporcionó evidencia concluyente de que el VHC por sí solo podría causar hepatitis, persistir a largo plazo y estimular una respuesta específica a los anticuerpos, todas las características de la infección humana.

El trabajo en conjunto de estos tres científicos, y otros muchos que también contribuyeron, ha permitido que la hepatitis C sea en muchos casos una enfermedad curable, lo que beneficia a miles de personas en el mundo

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